Univerza na Primorskem Fakulteta za matematiko, naravoslovje in informacijske tehnologije
Več informacij o projektu / More info about the project
Vsebina projekta / Project content
Razvoj metod za molekulsko modeliranje za študij interakcij med proteini in različnimi
molekulami je vse bolj aktualen, poganjajo pa ga nenehne izboljšave računalniške
tehnologije. Vezavna mesta na proteinih so deli površin proteinov, s katerimi proteini vežejo
druge molekule. Vezavna mesta običajno vežejo molekule, ki so določene s strukturo
vezavnega mesta, in so specifične za vsako posamezno vezavno mesto. Te so lahko ioni,
proteini, nukleinske kisline, oziroma male organske molekule. Zaradi te specifičnosti vezave
se vezavna mesta ohranjajo skozi evolucijo, predvsem njihova struktura. Posledica te
ohranjenosti pa je, da so si vezavna mesta podobna v proteinih, ki opravljajo sorodne
biokemijske funkcije, to je, vežejo podobne molekule. Kljub hitro rastočemu številu znanih
proteinskih struktur v proteinski banki, se še vedno ne ve veliko o podobnostih med
vezavnimi mesti na teh proteinih. V zadnjem času se uveljavlja ideja, da je odkrivanje teh
podobnosti lahko uporabno za razvoj zdravil. Tako so pred kratkim ugotovili, da nekateri
inhibitorji, ki se uporabljajo pri zdravljenju raka, izkazujejo tudi protibakterijsko delovanje.
Do tega spoznanja so prišli s primerjavo vezavnih mest proteinov udeleženih pri nastanku
raku in proteinov, ki omogočajo razvoj bakterijske celične stene, ter ugotovitvijo, da so si
podobna.
Metode, s katerimi se trenutno primerja proteinska vezavna mesta, imajo še vedno nekaj
pomanjkljivosti, tako na primer ne upoštevajo, kako se vezavna mesta spreminjajo ob
vezavi molekul ligandov, to je dinamike vezavnih mest. Obstajajo lahko namreč razlike v
dinamiki vezavnih mest, ki se pokažejo šele ob vezavi molekule liganda, na primer pride do
prerazporeditve atomov v vezavnem mestu, česar pa s statično obravnavo vezavnih mest
ne moremo napovedati. Kljub podobnosti dveh vezavnih mest, se zaradi razlik v njuni
dinamiki, molekule, ki se vežejo v eno, pogosto ne vežejo v drugo vezavno mesto. Zato je
pomembno združevati statično in dinamično obravnavo proteinov. Dinamična obravnava, ki
jo predstavlja molekulska dinamika, med drugim omogoča izračun proste energije vezave
molekul v napovedana vezavna mesta.
Splošno uveljavljena strategija pri razvoju metod za napovedovanje proteinskih vezavnih
mest je, da s pomočjo analize lastnosti proteinske površine za množico znanih proteinov
določimo parametre, s pomočjo katerih je moč razločevati med proteinskimi vezavnimi mesti
in ostalimi deli površine proteinov. Razvoj naših algoritmov za napovedovanje proteinskih
vezavnih mest pa sloni na ideji, da najbolj ohranjeni del površine proteina v smislu
ohranjanja fizikalno-kemijskih lastnosti, sovpada z vezavnim mestom za ligande ali pa z
vezavnim mestom proteina z drugim proteinom. Razvili smo lasten algoritem za lokalno
strukturno primerjavo in prileganje proteinov ProBiS (Protein Binding Sites = Proteinska
vezavna mesta), ki omogoča določanje stopnje ohranjenosti za vsako aminokislino na
površini proteina, s tem pa tudi določitev vezavnih mest. Ker je površina proteina na mestu
vezave z drugim proteinom ponavadi bolj ravna kot v vezavnih mestih za male organske
molekule, ki se navadno nahajajo v votlinah znotraj proteina, je ta vezavna mesta z
obstoječimi pristopi tudi težje napovedati. Naš algoritem lahko napoveduje tudi vezavna
mesta na ravnih površinah, zaradi česar lahko z našim pristopom napovedujemo proteinska
vezavna mesta bolj nepristransko kot z drugimi znanimi metodami.
Naziv (Name)
18.Družbeno-ekonomski cilji (Socio-economic aims)
Šifra (Code Number)
Naziv (Name)
19.Vrsta raziskave (Type of the project)
temeljna (Basic Project)
aplikativna (Applied Project)
20.Povzetek projekta (Proposal abstract – summary)
SLO
8
Javni razpis – Rusija 2016-2018 – razpis v letu 2016
Prijavna vloga: ARRS-MS-BI-RU-JR-Prijava/2016/18 Stran 8 od 13
ProBiS algoritem se razlikuje od večine programov za iskanje strukturnih podobnosti v tem,
da zna podobnosti najti tudi v primerih, ko se primerjani proteini razlikujejo v svojem
splošnem zvitju, a imajo skupna podobna vezavna mesta. Razvita orodja omogočajo
napovedovanje vezavnih mest in iskanje tem mestom podobnih vezavnih mest v proteinski
bazi. Omogočajo tudi napovedovanje vezave molekul na dani protein, to je, napovedovanje
biološke aktivnosti molekul, kar je uporabno predvsem v razvoju novih zdravil.
Nameravamo izpeljati nove metodološke rešitve za napovedovanje in preučevanje
proteinskih vezavnih mest, ki temeljijo na pristopih teorije grafov, matematične kemije, v
povezavi z metodami za simulacijo molekulske dinamike. Proteinska vezavna mesta so v
zadnjem času predmet intenzivnih raziskav, predvsem zaradi njihove ključne vloge pri
načrtovanju novih zdravil, pa tudi spoznanja, da so celični procesi v veliki meri odvisni od
interakcij endogenih molekul z vezavnimi mesti. Za razvoj novih zdravil je pomembna
predvsem struktura vezavnih mest in njihova dinamika, to je, kako se njihova struktura
spreminja v času, na primer ob vezavi molekule. Proučevanje vezavnih mest spodbuja tudi
razvoj strukturne genomike, znanstvenega področja, katerega cilj je določitev
tridimenzionalnih struktur proteinov za vse obstoječe proteine kot tudi določitev bioloških
funkcij teh proteinov. Slednje pa je pogojeno s poznavanjem proteinskih vezavnih mest.
Zato narašča potreba po razvoju računskih pristopov, ki bodo hitro in natančno
napovedovali vezavna mesta na teh proteinih.
Eden izmed ciljev projekta je združitev spletnega strežnika ProBiS z metodami molekulske
dinamike v novo spletno orodje, ki bo raziskovalcem omogočalo napovedovanje biološko
aktivnih molekul in študij njihove dinamike v napovedanih vezavnih mestih, pri čemer bo
dinamika pomembna za določitev proste energije vezave. Novo spletno orodje bo
združevalo dve med seboj zelo različni področji, to je, teorijo grafov in molekulsko dinamiko,
ki sta naši glavni raziskovalni temi že vrsto let.