Kemijska karcinogeneza – Računalniški pristop

Predlagani raziskovalni projekt uvaja sodobne tehnike molekularnega modeliranja na zapostavljeno področje kemijske karcinogeneze s kombiniranjem ab initio, mešanih kvantno-mehanskih/molekulsko-mehanskih (QM/MM) ter empiričnih opisov solvatiranih biomolekulskih sistemov s simulacijami molekulske dinamike in Monte Carlo ter s prosto-energijskimi izračuni, da bi razjasnil molekulsko osnovo kemijske kancerogenosti. Aflatoksin B1 – eden najmočnejših mutagenov vpletenih v človeško karcinogenezo in eno osrednjih zdravstvenih tveganj številnih držav razvijajočega sveta – nam bo služil kot tipični primer. Naslovili bomo  biomolekulsko kooperativnost, DNA katalizo, dolgoživost DNA aduktov in zanesljivost podvajanja DNA – pomembne pojave, ki še vedno čakajo na ustrezno mehanistično interpretacijo. Na vsakem koraku bomo iskali eksperimentalno potrditev izračunanih rezultatov s strani naših dolgoletnih sodelavcev ter jo v povratni zanki uporabili za optimizacijo parametrov empiričnih prosto-energijskih metod ter posledično širili doseg uporabljenih računalniških simulacijskih tehnik. Rezultirajoče zanesljivo in silico okolje bo ponujalo mehanistični vpogled na nivoju, ki je eksperimentu nedosegljiv, in bo nudilo znatne prednosti pred eksperimentalnim delom, ki je na področju kemijske karcinogeneze neobhodno povezano z visokimi zdravstvenimi in okoljskimi tveganji. Hkrati nameravamo s prvih principov simulirati reakcije med kemijskimi karcinogeni ter polifenoli, ki so kot naravni lovilci kemijskih karcinogenov v znatnih količinah prisotni v sadju in sadnih ekstraktih. Če želimo preprečiti poškodbo DNA, mora namreč kemijski karcinogen z naravnim lovilcem reagirati hitreje kot z DNA. Ker aktivacijska prosta energija predstavlja direktno merilo reaktivnosti, mora reakcija kemijskega karcinogena z lovilcem imeti nižjo aktivacijsko pregrado od konkurenčne reakcije z DNA. Dolgoročni cilj je najti dober naravni lovilec kemijskih karcinogenov, ki bi po nadaljnji optimizaciji služil kot prehranski dodatek. Prepričani smo, da bodo tovrstne raziskave znatno pripomogle k preprečevanju raka – zelo pomembnemu področju, ki pa je dandanašnji žal vse prepogosto spregledano. Ker uporabo mikrovalovnega segrevanja v znanstveni literaturi spremljajo številna poročila o pospešitvi kemijskih reakcij (mikrovalovni katalizi), nas nadalje skrbi možnost mikrovalovno povečane reaktivnosti kemijskih karcinogenov. Na to pereče vprašanje je potreben čimprejšnji odgovor, saj mikrovalovno sevanje, ki ga med drugim oddajajo mobilni telefoni, radarji, sateliti, brezžična omrežja, GPS naprave in gospodinjski aparati, predstavlja znaten del elektromagnetnega smoga. Zatorej bomo reakcije med kemijskimi karcinogeni ter DNA obravnavali v kontekstu našega nedavno predlaganega fizikalnega mehanizma mikrovalovne katalize osnovanega na rotacijsko vzbujenih polarnih reakcijskih zvrsteh. V kolikor se bo izkazalo, da mikrovalovi resnično katalizirajo poškodbe DNA s kemijskimi karcinogeni, bi to ponudilo fiziološko osnovo za predlansko uvrstitev mikrovalov na seznam človeku potencialno kancerogenih dejavnikov Svetovne zdravstvene organizacije. Posledično bi morali ponovno pretehtati veljavne varnostne standarde za mikrovalovno opremo, saj so le ti osnovani zgolj na ravnotežnem segrevanju tkiv